En 1606 un violent incendie se déclare dans le quartier de l'église. Il embrase 52 maisons et passe à l'église où les charpentes brûlent, les couverts s'effondrent et écrasent les voûtes. C'est un désastre. Seul le clocher n'a guère souffert. Il faut reconstruire. On sollicite le maître d'œuvre dolois Odot Maire. Il va édifier une nouvelle église en maintenant les chapelles du côté nord. Un grand chantier s'ouvre. Le plus difficile est bien de financer les travaux. La ville fait ce qu'elle peut, de généreux donateurs se révèlent, les Etats de la province apportent leur aide. En 1633 tout est à peu près terminé quant un évêque vient consacrer de nombreux autels. Mais au début du siècle, cet incendie est bien un mauvais présage.
En effet la France de Louis XIII et de Richelieu a bien l'intention de repousser sa frontière aux sommets du Jura en annexant la Franche-Comté. En 1636 l'armée du Prince de Condé venue de Bourgogne met le siège devant Dole qui se défend héroïquement et l'oblige à rebrousser chemin. Un Orgelétain au moins, le Caporal Donneux, du Terce de la Verne, y trouve la mort. Les Comtois encouragés vont en fin d'année se rassembler à Orgelet en vue d'une expédition sur le Bugey qui tourne court.
La guerre va reprendre et durer si bien qu'on la nomme Guerre de Dix Ans. En 1637, parti de Louhans, le Duc de Longueville envahit le bailliage d'Aval. Après Lons-le-Saunier il occupe Clairvaux et entre à Orgelet le 16 avril. La ville n'a opposé que peu de résistance : la peste l'a dévastée, le château n'est guère défendable et sa garnison réduite. Avant de se retirer les Français portent partout l'incendie, ne laissent que des ruines. Ils reviendront en 1639.

Dans les années suivantes les comtois organisent une certaine résistance dirigée dans la région par César du Saix, Baron d'Arnans et de Virechatel (Onoz). Conseillé par les Orgelétains, d'Arnans installe au château de Montaigu Jean-Claude Prost dit LACUZON et sa troupe. Lacuzon s'empare plus tard de Saint Laurent la Roche. Hardi et brutal, il fait des courses contre les français dans la plaine et assure au bailliage d'Orgelet un certain répit.
En 1643 les opérations militaires cessent mais la Franche-Comté est ruinée. De nombreux habitants se sont expatriés. Orgelet se repeuple lentement, d'anciens habitants reviennent, des habitants des villages éprouvés et même de contrées lointaines les suivent.
Il faut rapidement panser les plaies. La municipalité doit faire restaurer les murailles, replacer les portes, réparer l'église endommagée, remonter une nouvelle cloche. Elle réussit même des embellissements : un beau tableau d'autel en 1647, une horloge commandée à un artisan de Cousance, Claude REMOND en 1655. La cadran, en 1659, est peint "de la meilleure sorte qu'il se peut". Faute d'argent l'hôpital Notre Dame est laissé en ruines.
Les personnes aisées reconstruisent leurs maisons. Les pauvres se contentent d'établir dans les ruines des cabanes couvertes de chaume et sans cheminée où ils vivent avec leurs animaux et leurs fourrages. La municipalité s'en inquiète car les risques d'incendie sont grands. Elle exige des cheminées, elle menace de démolition. Rien y fait et pendant des décennies les cabanes restent sur place.
C'est dans ce moment, en 1652, que des religieuses bernardines d'Annecy sont appelées pour s'occuper de l'instruction et de l'éducation des filles. Elles sont au nombre de six. Leur réception est subordonnée à l'accord de l'archevêque de Besançon et à celui de la Cour du parlement de Dole. Les difficultés viennent de l'archevêque qui ordonne leur retrait. Elles reviennent l'année suivante, 1653, et sont logées provisoirement ce qui n'empêche pas que des vocations nouvelles leur amènent des postulantes.

En 1636, devant les périls, les Orgelétains ont fait le vœu d'aller en procession à Saint Claude puis à Gigny pour demander aux Saints Claude et Chauvin leur protection. Ils ont accompli en temps voulu le pèlerinage à Gigny. En 1656, le maire d'Orgelet rappelle le vœu et organise le pèlerinage oublié à "monsieur Saint Claude". Il faut un certain courage pour cheminer en priant jusqu'au monastère.
Mais le grand problème est celui des dettes. Dès 1635 et pendant les premières années de la guerre de Dix ans, Orgelet a dû contribuer aux dépenses nécessaires pour l'armement et l'entretien des troupes comtoises. Ne pouvant de ses deniers satisfaire aux impositions et achats "pour le service de Sa Majesté et de la province" le magistrat d'Orgelet a emprunté des sommes importantes. Il s'est adressé à des personnes de la noblesse, à des communautés religieuses comme la familiarité de Saint Romain de Saint Claude et la familiarité d'Orgelet, enfin à de nombreux bourgeois et marchands. Beaucoup de ces derniers sont installés à Salins, ville riche et active. Ces prêteurs se sont ainsi constitué des ventes dont il faut payer régulièrement des arrérages. Les créanciers s'impatientent, demandent des explications, menacent. Il faut souvent imposer bourgeois et habitants pour les satisfaire.
D'ailleurs la question des dettes n'est pas claire. Pendant les guerres les échevins n'ont pas toujours tenu de comptabilité et des documents ont été perdus ou brûlés. On espère un remboursement par les Etats mais il se fait longtemps attendre et n'est pas très considérable.

Le jeune Roi de France Louis XIV a repris le projet de conquête de la Franche-Comté. Des bruits de guerre recommencent à courir. En avril 1667, à Orgelet, le conseil décide une revue et montre d'armes. Tous les bourgeois et habitants, de 15 à 60 ans, doivent comparaître munitionnés chacun d'une livre de poudre et de trois livres de plomb. Au mois de mai des réparations urgentes sont faites aux murailles. Les maçons travaillent. Ceux ayant attelage et chariot vont quérir chaux, sable et matériaux aux lieux qui leur sont désignés. En octobre, guet et garde aux portes pendant le jour, au clocher et au château pendant la nuit.
La campagne de 1668 est courte. Les Français du Grand Condé s'emparent des principales villes de la province. Le roi en personne suit les opérations. La région d'Orgelet est heureusement épargnée.
La démission des autorités et des défenseurs a surpris. Bien vite les gouverneurs, le Prince d'Aremberg et ses successeurs amènent des troupes étrangères et imposent pour leur logement et leur entretien. Orgelet reçoit les cavaliers des capitaines Dobrister, de Honstein, de Venette, d'Alamont. Il faut leur trouver des logements convenables, fournir aux hommes le pain, la viande et le vin, aux chevaux le foin, la paille et l'avoine. Les contestations sont courantes, les logeurs mécontent. Les villes protestent et se consultent mais sans grand résultat. La province est divisée pour la défense en quartiers commandés par des capitaines, le quartier d'Orgelet est attribué à Poly de Saint Thiébaud.

La guerre revient en 1674. Elle est prévue puisqu'en octobre 1673, en assemblée générale à Orgelet, il est décidé de travailler encore aux murailles de la ville. Des corvées sont commandées avec "outils et instruments" et des amendes fixées pour punir les contrevenants "car c'est le service du roi et celui de la patrie". Une revue devant le maire et les échevins est ordonnée. La garde aux portes est renforcée.
Les bourgeois cachent leurs meubles et papiers sur les voûtes de l'église ou dans leurs caves, se préparent à se défendre ou à s'enfuir. Les Français, aux ordres du Comte d'Apremont, arrivent le 23 mars 1674. Ils sont bientôt maîtres des portes et de la ville, ils y placent une garnison d'une centaine de fantassins et cavaliers. Des partisans comtois réunis par M. de Maisod, nombreux et courageux mais peu aguerris, décident de chasser ces occupants. La municipalité complice leur fait ouvrir de nuit la porte de la Combe, la moins bien gardée. Mais l'alerte est vite donnée, les Français débordés se réfugient dans une auberge et dans l'église. Combats et incendies font rage. D'Apremont, prévenu, part de Poligny avec une forte escorte de cavalerie et entre à Orgelet le 2 avril. Les Comtois, alors conscients de leur infériorité, se replient vers la rivière d'Ain après avoir perdu une trentaine d'hommes. Les soldats français victorieux fouillent les maisons pour découvrir des combattants qui s'y seraient cachés. En représailles ils enlèvent l'horloge du clocher. Ils poussent des reconnaissances vers Clairvaux, à Saint Christophe dont les habitants se sont réfugiés dans la "Grotte à Varod".
Besançon, Dole, Salins tombent. La campagne de 1674 est terminée. En 1678 le Traité de Nimègue donne définitivement la Franche-Comté à la France.
Les Orgelétains devront payer cher l'épisode de la guerre. Le bailliage leur est enlevé et transféré à Clairvaux. Il y est toujours en 1679 et les habitants de ce lieu, satisfaits, "travaillent en Cour pour avoir confirmation". Les Orgelétains doivent réagir pour éviter "ce préjudice notoire". Ils consultent un ancien avocat d'Orgelet retiré à Lavigny, Guillaume Paccard, qui s'offre à parler à l'abbé de Baume Jean de Watteville, ami des Français, puis plus tard à partir pour Dole en mai et y rencontrer le ministre Louvois. Ces bons offices sont couronnés de succès. Le siège du bailliage est rétabli à Orgelet où le conseil, considérant les grands avantages obtenus, pense qu'on ne peut distribuer moins de cent pistoles d'or aux solliciteurs. Un emprunt de plus !